1、在没有适当和预先批准的计划或方案的情况下开始清洁验证活动

  当工厂决定(或监管机构要求)开始清洁验证活动/计划时,他们首先想到的是尽快完成工作。太过仓促将导致在没有适当的计划和制定策略的情况下地制定方案以完成任务。这会导致活动执行可能不够充分，也没有增加价值，最终，公司将时间花在完全不必要的任务上。好的做法是是制定实施该计划的流程。

  工艺流程包括所有在产产品所涉及的设备/清洁程序组合的矩阵。如适用，可以使用产品系列分组。这是选择设备/清洁程序组合(包括 CV 方案定义的每个 CV 工作的最坏情况产品)的主要步骤。例如,我在一家有 2,000 个药品的工厂工作,这些产品在不断变化。开发这些矩阵后,我们提出了16 种组合,以使用特定的 CV 方案进行挑战。

  在某些情况下,也可以采用设备分组方法。例如,我们可以从一组类似的设备中选择一个设备(或多个部件组合)进行挑战，当它们之间没有超出尺寸差异。

  下一步是回答产品中的哪个成分将作为作残留检测目标的问题。请注意,在量化成品配方时,使用术语"产品"不正确。

  基于此选择,可以开始寻找分析方法,以便能够检测这些目标成分的残留水平。为此，必须确定残留物的可接受限值(也称为最大转移或 MACO)，以便这些方法能够准确检出低于限值的残留水平。

  在开发/验证/确认分析方法的同时，必须审查设备清洁程序,以确定它们是否足够详细,包括所有必要的关键参数(时间、温度、接触时间,流速/压力),并且人员经过适当的执行培训。特别是对于人工清洁的程序，文件详细信息的准确性和完整性对于证明一致性并确保工艺每个步骤被视为"已验证"至关重要。请记住,如果使用清洁剂,则还必须考虑清洁剂残留，需要开发用于检测这种残留的分析方法。清洁剂供应商可以就此中提供支持。

  清洁程序的培训计划/流程必须进行审查，并进行修订以包含适当程度的挑战和确认，以正确进行清洁。此外,还需要制定测试脏的保持时间和干净的保持时间的方法。

  一旦所有这些步骤都顺利执行,就可以建立具体的 CV 方案了，其中每个文件代表设备/清洁程序组合与已选择的最差产品相结合的挑战。

2、在开始执行特定的清洁验证活动/方案之前,必须确定先决条件

  如上所述,必须尽早建立 CV 计划的先决条件，此外，必须确认这些先决条件,并且必须在每个 CV 方案的执行中记录此类确认。在每个 CV 方案中必须验证的先决条件包括:

  设备设计适合所用清洁程序。例如,CIP 要求设备设计的某些条件被视为充分。如果永久安装 CIP 系统，则此系统是否已确认?如果使用独立的 CIP 模块，也是一样的问题。在适当的设计方面的问题也适用于CIP模块本身。

  对所选目标成分和清洁剂 (如适用)的分析方法进行了验证/确认。这些方法可以检测目标成分,其检出限低于这些残留物的限值。实验室使用的设备也已确认。

  清洁程序是充分的,具备所有的细节和必要的参数，文件记录可以提供证据证实书面程序已得到遵循。

  对人员进行了分析方法、取样和清洁程序(如适用)的培训。

  使用的仪器均已校准。

3、除非清洁程序足够详细和/或记录,否则无法执行清洁验证

  在我多年评估清洁过程和清洁验证工作中,我见过很多公司代表,他们不理解在 CV 活动开始之前确保实施适当的清洁程序的重要性。在几乎所有情况下,都需要修改清洁程序。了解清洁步骤、条件/参数、文件是如何开发的至关重要。在大多数情况下,公司只是应用他们熟悉的清洁过程,而不需要制定清洁流程的计划。有一次,一家公司使用矿物油作为"清洁剂"。当被要求拆除混合罐的再循环管路时,各种残留物出来了，因为这些管路从未被拆除进行清洁。幸运的是，最近越来越多的公司开始了解到这项工作的重要性，虽然是在花费了大量时间/资源试图验证未明确定义的清洁过程之后。定义清洁程序的一些关键决策是：

  清洁是否人工完成？如果是这样,需要重点审查程序，以确保人员可以一致地遵循这些步骤。

  如果清洁由自动化系统执行,例如 CIP 模块或永久安装的系统？在这种情况下，需要从不同的角度审查程序，包括系统的操作以及需要收集/审核的数据。有时,这种设备包含TIOC 和/或电导率的在线检测,可用于持续监控清洁过程。

4、为每一个产品进行清洁验证挑战

  许多公司仍然通过针对每种产品开展CV研究/方案。在只有少数产品的情况下,这是可行的,但更常见的是,对每种产品进行CV研究可能相当不切实际(而且几乎不可能)。这是在开始任何活动之前尽早 制定策略/计划(参见上面的步骤 1)的主要原因之一。问一个问题:——我们是否必须为每个产品执行清洁验证方案?答案是否定的。如上所述,策略的定义是首先选择要挑战的设备/清洁程序组合。然后,可以根据最差条件的方法选择产品，否则，需要测试每个产品。

5、清洁和消毒合并为一个过程

  将清洁和消毒结合到一个过程中是常见的错误。尽管我们可以说清洁和消毒是结合在一个步骤,这两个步骤的目的完全不同。一些公司错误地认为,通过两个步骤合并之后，设备可以闲置较长时间。这不是一个恰当的做法。清洁关注的是在最坏情况脏保持时间下，清除前一产品(以及清洁剂)残留。消毒则与设备在下次使用前的状况有关,尤其是从微生物考虑。

  一旦CV方案使用最差条件脏的保持时间证明清洁有效,则保持设备闲置一段时间的事实会带来一系列完全不同的问题:

  设备闲置多长时间?

  设备在什么条件下保存?

  闲置时间和存放条件的这种组合如何影响设备表面的微生物负荷?

  作为一个不错的选择,许多公司在再次使用设备之前都建立了消毒程序/步骤,此步骤与清洁验证分开验证。或者,在最差条件洁净的保持时间过后,他们可以单独测试设备表面的微生物负荷,以查看是否需要进行消毒步骤。如果测试失败，在应用消毒步骤。当然,这些考虑将受在产产品/工艺类型（从局部药物、口服固体制剂到更关键的无菌产品,尤其是那些无菌灌装的产品）的影响。

6、化学残留只考虑API 残留

  在某些情况下,产品配方或 API 生产设施中需要考虑的残留物将是 API 本身,但并非总是如此。配方的其他成分也需要考虑,这些成分可能更难清洁,可能代表毒性更高的材料，或者与API相比，可能只是以更高的浓度存在。在这些情况下,建议基于这些标准检测 API 和最坏条件的配方成分。

7、LD50直接应用于毒性MACO计算

  毒性残留限度计算比大多数公司所了解的要复杂得多。仅仅从参考源或 MSDS 中获取 LD50 值,并将该值代入到公式中,并且使用任意选择的经验因子是不够的。事实上,这个公式至少包括一个经验因素,这需要详细考虑一些高水平的科学分析师，如毒理学家。如果配方的任何成分的毒性被认为相对较高，建议有专家参与。

8、在计算所有药物工艺的表面积和残留限度时，应用工艺链概念

  一些行业专家说,你"必须"应用工艺链概念。但是,这一概念可能并非适用于所有情况。特别是在计算整个工艺设备链的总表面积以考虑整个设备链的总残留时。例如，如果清洁实际上作为"工艺链"进行,则工艺链概念是有意义的,而在大多数操作中并非如此。由于每个设备的清洁不同,建议单独验证每个设备的清洁。

9、淋洗水足以证明清洁过程的有效性

  淋洗水是否足以证明清洗程序的有效性,以及残留物水平已降至可接受的水平的决定取决于几个因素,如设备设计/物理特性和配方成分。是否有难以冲洗的地方,淋洗水无法与该表面接触,必须棉签擦拭？所选配方成分在冲洗条件下是否完全可溶？

  最终决定将考虑这些问题以及产品本身隐含的风险(注射药物与局部药物产品)

10、分析方法必须专属于被检测的残留物

  这个问题在业界得到了广泛的讨论,而共识是——这。如果可以开发/找到一种非专属的方法，在所使用的取样条件下检测/计算目标残留物,则可以使用此方法。此决定将减少执行CV计划所需的时间,其影响相当大。考虑使用非专属方法的另一个原因是,对于某些操作而言,开发和验证每个残留物的专属方法将意味着它们可能没有的大量时间/资源,而此项工作所增加的价值是与所需要的资源不相称。