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制药用水的10个认识误区
作者:中检航标   转载自:   发布日期:2019-06-22

制药用水的10个认识误区


    制药用水系统,很可能是全行业同仁们认为最为健康的一个制药生产配套系统,如下一些观点是我个人总结的中国制药用水行业普遍存在的认知误区,或许会给你带来一些不一样的思考:


    误区(一):误以为制药用水=药典水,误以为制药用水=纯化水+注射用水,不清楚非药典水也属于制药用水。


    例如,因为中国药典规定“注射用水为纯化水经蒸馏所得的水”,导致绝大多数企业都采用了纯化水+注射用水的耗能设计模式(实际上,中国GMP根本没有规定无菌与生物制品车间必须有纯化水系统);而欧美药典规定,制备注射用水的原水为饮用水,因此,更多的无菌与生物制品企业采用的是饮用水+注射用水或者非药典水+注射用水的节能设计模式;


    误区(二):误以为饮用水=自来水,误以为纯化水=药典原料纯化水,误以为注射用水=药典原料注射用水。


    实际上,饮用水、纯化水与注射用水是三大类不同质量属性的制药用水,每一类都可以分为多个品种(例如被美国药典收录的注射用水就包含原料注射用水、灭菌注射用水与抑菌注射用水三种)。不清楚制药用水分为原料水与产品水;


    例如:


   (1)自来水是一种可以管道直供的原料饮用水;


   (2)在欧美,产品水用于制药工艺过程是非常习以为常的事情,制药企业可以从外面买到包装好的产品纯化水,直接用于药品生产环节;而在中国,基本没有人去研究或使用,因为中国药典除了灭菌注射用水外,根本没有其他可被利用的药典产品水;


   (3)理论上来说,桶装饮用水是一种产品制药用水,用于药品生产是完全符合GMP要求的,只是在中国,大家好像都不敢用,即使用了也不敢说,总以为必须要用纯化水。


   (4)不清楚“批处理+有效时间内使用”的方式也是制药用水的科学实现形式,例如,在12h内使用掉4度储存的注射用水的做法,本身也是制药用水范畴(备注:具体是8h、12h、16h还是24h,甚至72h,企业自行需要进行验证,GMP没有强制规定过,唯一的评价标准是始终符合药典注射用水项下质量要求);


    误区(三):误以为温度与电导率、TOC一样,是药典水的核心质量属性。


    没有将温度与工艺应用需求相结合,错误的认为纯化水就必须是常温设计,注射用水就必须是高温设计,没有过多去思考是否可以设计为高温纯化水、低温注射用水或常温注射用水。实际上,低温注射用水系统在血制品工艺中大有用途,常温注射用水系统在生物制品项目中大有用武之地,而高温纯化水在日化企业也是广泛应用的(虽然日化行业并不需要强制按药典纯化水执行,但企业往往都会参考药典纯化水标准)。


    误区(四):误以为“国产自来水”=中国的饮用水。


    少数企业将“国产自来水”直接用于制药工艺过程,实际上,这是严重违反GMP的事情,因为中国《药品生产质量管理规范》(2010版)第99条规定:药品生产用水应适合其用途,应至少采用饮用水作为制药用水。下表为一个关于企业饮用水来源的统计数据,本次问卷调查通过邮箱、微信、电话等渠道共收到有效问卷400多份,一共涵盖制药企业超过300多家,调查表明,中国有81.3%的制药企业采用自来水厂直供水用作制药用水的原水。


    误区(五):误以为注射用水只能用多效蒸馏水机,


    不清楚热压式蒸馏水机也是蒸馏法,更不清楚热压式蒸馏水机可以常温出水或高温出水。当然,因为中国药典不允许纯化法制备注射用水,这方面的行业信息也就相对认知的较少一些了,但实际上,一个良好设计的RO与EDI组合的系统,就能制备出质量稳定的注射用水,而很多的企业误以为必须采用超滤才是标准设计,增加超滤当然更好,但它真的是必须选择吗?


    误区(六):误以为纯化水必须采用巴式消毒,注射用水必须采用过热水或纯蒸汽消毒。


    而忽略了制药用水系统最安全、最节能的消毒方式是常温臭氧消毒(无论纯化水还是注射用水),这种方式是有效避免高温红锈的唯一途径。


    误区(七):误以为注射用水的微生物控制手段必须为无菌操作


    忽略了注射用水不是无菌水,错误的将中国药典规定的湿热灭菌法强行复制到注射用水的消毒过程,而且还在讨论是否需要对注射用水罐体进行温度分布测试,实际上,注射用水仅仅需要的是控制微生物负荷,它不是“无菌原料药”,严格意义上来说,长时间70度高温循环的注射用水系统是不可能存在微生物污染的,所谓的取样菌落数均是取样偏差带来的假象罢了,即使1年不进行过热水灭菌,你的注射用水系统在微生物方面的风险也是非常安全的,而理论上的所谓嗜热菌根本不会存在你的注射用水系统中,因为它仅仅可能存在于那些火山喷发的地方而已。


    误区(八):误以为欧美来的验证模版都是万能的。


    例如,美国药典规定“制备注射用水的原水为饮用水”,中国药典规定“制备注射用水的原水为纯化水”,而我们的绝大多数制药企业根本不敢去挑战“注射用水PQ第三阶段为一年,用于判断季节变化带来的水质波动影响”这句话是否有问题?纯化水是药典明文规定的药典水,季节变化对纯化水能产生什么影响?我们的制药企业花费大量的人力物力去满足所谓的“验证条款”,其意义何在?


    误区(九):误以为我国自主研发的所谓“产量大”、“体积庞大”、“钢材使用多”等各种形式的多效蒸馏水机是能够走出国门的高科技产品。


    整个行业被所谓的“性价比高”的低技术含量的多效蒸馏水机所覆盖,而制药企业在决策时却始终很难逃出“又便宜又好”的采购心理怪圈,殊不知欧美在研发多效蒸馏水机时的出发点是如何有效降低饮用水变为注射用水的内毒素含量水平(3log、4log甚至更高),而我国采用纯化水作为制备注射用水的原水,准入门槛之低,让任何一个懂机加工的企业都敢于去生产注射剂最重要的原料-注射用水。当这类产品开始接触并走入欧美市场后,发现采用饮用水作为原水时根本无法制备符合药典的注射用水。


    另外,我们还花了大量时间在讨论如何让多效蒸馏水机与纯蒸汽发生器的缓冲罐进行所谓的“巴氏消毒”,因为我们纠结在它必须是纯化水储罐,要确保其中的水必须是纯化水,殊不知,我们的质量评价标准已经失去了它本应有的力量,一个工作温度达到150摄氏度的设备,区区微生物污染又有何仿,更何处饮用水与纯化水的微生物限度都是100CFU/ml?这主要是因为我们国家要求纯化水是注射用水的制备原水。注射用水的原水质量高要求到底是好事还是坏事,我觉得需要全行业一起思考一下。


    误区(十):以为药典水的指标越多,质量越稳定。


    在提倡PAT(过程分析技术)的时代,这个观点是非常落伍的。


    中国药典原料纯化水需要检测10项、欧盟为3项(电导率、总有机炭与微生物限度),美国为2项(电导率与总有机炭为强制项,微生物限度为大于1000条款的观察项);


    中国药典原料注射用水需要检测11项、欧盟为4项(电导率、总有机炭、内毒素与微生物限度),美国为3项(电导率、总有机炭与内毒素为强制项,微生物限度为大于1000条款的观察项),以美国药典为例,只有有了PAT技术或快速分析技术(在线电导、在线TOC、在线微生物检测、快速内毒素检测),就会毫不犹豫的取消那些无法实时监控且无法准确定量的离线常规分析法,因为这种方法属于过时的且劳命伤财,并没有太大的经济价值与质量价值。虽然这个误区会涉及到药典层面的修正,但这个认知越早被清醒的认识到,制药行业能越早实现从标准层面的思想变革,这才是真正的节能减排措施。


关键词:中国药典、电导率、总有机炭、微生物、国家标准物质网
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